Rimegepant là thuốc đối kháng thụ thể CGRP duy nhất trên thế giới sử dụng công nghệ viên nén tan rã trong miệng đã được cấp bằng sáng chế và là loại thuốc đầu tiên trên thế giới có thể được sử dụng cho cả điều trị và phòng ngừa các cơn đau nửa đầu cấp tính.
Vào ngày 27 tháng 2 năm 2020, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt việc lưu hành thuốc viên remdesivir panicol sulfate dưới tên thương hiệu Nurtec® ODT.
Cho đến nay, các lộ trình tổng hợp chính cho hoạt chất dược phẩm remepiride là hai lộ trình được nhà sản xuất ban đầu, Bristol-Myers Squibb, công bố, sử dụng (6S,9R)-6-(2,3-difluorophenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-[[triisopropylsilyl]oxy]-5H-cycloheptatrienepyridin-5-one (hợp chất 1) được sử dụng làm nguyên liệu ban đầu.
Lộ trình 1: Remegapan được điều chế thông qua phản ứng sáu bước, bao gồm: khử nhóm ketone bằng natri borohydride, clo hóa nhóm hydroxyl bằng triphenylphosphine và N-chlorosuccinimide, thay thế nguyên tử clo bằng natri azide, khử silicon bằng tetrabutylammonium fluoride, ghép nối và khử nhóm azide bằng trimethylphosphine. Lộ trình được thể hiện bên dưới (Hình 3):
Lộ trình 2: Sử dụng hợp chất 1 làm nguyên liệu ban đầu, remepam được tổng hợp qua ba bước (phản ứng một bước của tetraisopropoxytitanium, alumina và palladium trên than hoạt tính để tạo ra chất trung gian quan trọng 2a, loại bỏ nhóm bảo vệ để tạo ra chất trung gian quan trọng 2b, và phản ứng ghép nối). Lộ trình được thể hiện bên dưới (Hình 4):
Như có thể thấy từ công thức cấu trúc, phân tử hoạt chất dược phẩm Remegapan có ba trung tâm bất đối xứng. Việc tạo ra amin bất đối xứng ở vị trí 5 của cycloheptane đặt ra thách thức đáng kể cho việc mở rộng quy mô sản xuất hoạt chất dược phẩm này. Nghiên cứu tiếp theo sẽ tập trung vào việc cải thiện quy trình tổng hợp các chất trung gian quan trọng 2a/2b.
Bằng sáng chế CN114957247A mô tả phương pháp điều chế các chất trung gian quan trọng 2a/2b: sử dụng hợp chất 3a làm nguyên liệu ban đầu, phản ứng mở vòng chọn lọc lập thể xảy ra với thuốc thử Lewis để tạo thành hợp chất 3b, sau đó trải qua phản ứng Suzuki, bảo vệ bằng silan, thế và loại bỏ nhóm bảo vệ để thu được chất trung gian quan trọng 2b với hiệu suất tổng thể khoảng 54%. Phương pháp được thể hiện bên dưới (Hình 5):
Bằng sáng chế CN116768938A mô tả phương pháp điều chế chất trung gian quan trọng 2a: sử dụng hợp chất cacbonyl (4a) làm nguyên liệu ban đầu, chất trung gian 1 được điều chế bằng phản ứng khử, bảo vệ TIPS và phản ứng với 2,3-difluorobromobenzene. Chất trung gian 1 trải qua phản ứng khử-amin hóa bất đối xứng dưới tác dụng của chất xúc tác phức hợp FeⅡ/EDTA và sau đó trải qua phản ứng amoni hóa với dung dịch amoniac 20% để tạo ra chất trung gian quan trọng 2a (Hình 6a).
Trong một tài liệu khác (Công nghiệp Hóa chất Chiết Giang, 2022, 53(8). 13-18.), một phương pháp điều chế chất trung gian quan trọng 2b được mô tả như sau: sử dụng hợp chất 2 làm nguyên liệu thô, chất trung gian quan trọng 2b được thu được thông qua xúc tác AlⅢ/EDTA. Phương pháp như sau (Hình 6b):
Bằng sáng chế CN116640811A/CN116083385A mô tả phương pháp điều chế các chất trung gian quan trọng 2a/2b: sử dụng hợp chất 1/2 làm nguyên liệu ban đầu, các chất trung gian chiral quan trọng 2a/2b được tạo ra trực tiếp thông qua phản ứng chuyển hóa amin một bước. Quá trình này không chỉ có bước tổng hợp ngắn mà còn cải thiện đáng kể tính chọn lọc chiral và hiệu suất của các chất trung gian quan trọng 2a/2b. Hơn nữa, phương pháp điều chế này có đặc điểm là điều kiện phản ứng nhẹ nhàng và các thao tác xử lý sau an toàn, đáp ứng các yêu cầu sản xuất công nghiệp (Hình 7).
Hợp chất rượu bất đối xứng 4b là tiền chất của các chất trung gian amin bất đối xứng quan trọng 2a/2b. Hiện nay, các lộ trình tổng hợp được công bố rộng rãi thuộc hai loại: hóa học và hóa học kết hợp enzyme.
Trong tài liệu (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941), công ty thực hiện nghiên cứu ban đầu đã mô tả lộ trình tổng hợp 4b thông qua khử bất đối xứng: sử dụng dimethyl 2,3-pyridinedicarboxylate (5a) làm nguyên liệu ban đầu, chất trung gian 4a được thu được thông qua phản ứng đóng vòng Dieckmann và phản ứng khử cacbon, sau đó hợp chất rượu chiral được tổng hợp thông qua khử bất đối xứng bằng chất xúc tác kim loại Rh-(R-Binapine)(COD)BF₄ với hiệu suất chuyển hóa 100% và ee≥99,9% (Hình 8).
Ban đầu, công ty nghiên cứu đã đề cập trong bằng sáng chế CN102066358B rằng hợp chất diketone (4a) được khử thành 4b bằng phương pháp enzym, nhưng không tiết lộ thông tin cụ thể về phản ứng; sau đó, trong tài liệu (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) đã báo cáo rằng hợp chất diketone được khử thành 4b dưới sự xúc tác của ketone reductase ES-KRED-119 với hiệu suất phản ứng là 81% và giá trị ee là 99,2% (Hình 9).
Enzyme khử ketone ES-KRED-119 được sử dụng trong phương pháp enzym nêu trên được mua từ Công ty TNHH Dược phẩm sinh học Shangke (Thượng Hải). Công ty Dược phẩm sinh học Shangke đã cải tiến enzyme này theo bằng sáng chế CN202410502187.9, và nồng độ chất nền có thể đạt tới 100 g/L.
Quá trình khử bất đối xứng bằng enzym phù hợp hơn với các yêu cầu công nghiệp để tổng hợp các hợp chất rượu chiral (4b). Các nghiên cứu tiếp theo đã tập trung vào việc cải thiện chất xúc tác hoặc sàng lọc và tối ưu hóa các enzyme khử ketone, điều này sẽ không được thảo luận chi tiết ở đây.
[2] LEAHY DAVID K., FANG Y., CHAN COLLIN et al. Phương pháp sản xuất chất đối kháng thụ thể CGRP cycloheptapyridine: USA 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Ruan Shiwen, Yang Gongchao, Zhang Wei, et al. Phương pháp tổng hợp rimegepant và các chất trung gian của nó: Trung Quốc, 114957247A[P]. 30/08/2022.
[4] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Phương pháp điều chế chất xúc tác sắt và sản phẩm trung gian của rimexam: Trung Quốc, 116768938A[P]. 19/09/2023.
[5] Lin Weikang. Nghiên cứu sơ bộ về công nghệ tổng hợp phần chiral flo hóa của chất đối kháng thụ thể CGRP Remegapan thông qua phương pháp amin hóa xúc tác bất đối xứng [J]. Công nghiệp hóa chất Chiết Giang, 2022, 53(8):13-18.
[6] Hà Linh Vận, Trần Binh Huy, Vu Dương. Phương pháp bào chế rimexam trung gian: Trung Quốc, 116640811A[P]. 25-08-2023.
[8] Ma Yulei, Jiao Xuecheng, Wang Zujian, et al. Tổng hợp hiệu quả cao các chất trung gian polyme quan trọng bằng cách sử dụng transaminase đã được sửa đổi [J]. Nghiên cứu và phát triển quy trình hữu cơ, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] David K. Leahy, Yu Fan, Lopa V. Desai, et al. Tổng hợp chọn lọc đồng phân quang học hiệu quả và có thể mở rộng của chất đối kháng CGRP [J]. Thư hữu cơ, 2012, 14(18): 4938–4941.
Tuyên bố miễn trừ trách nhiệm: Bài viết này được sao chép từ Yaozhi.com. Hình ảnh và văn bản thuộc bản quyền của tác giả gốc. Việc sao chép này chỉ nhằm mục đích cung cấp thông tin và không phản ánh quan điểm của nền tảng này. Nếu bạn có bất kỳ câu hỏi nào liên quan đến nội dung, bản quyền hoặc các vấn đề khác, vui lòng để lại tin nhắn trên nền tảng này, và chúng tôi sẽ giải đáp sớm nhất có thể.
Bản quyền © 2009-2026 YAOZH.COM. Mọi quyền được bảo lưu. Mã số đăng ký của Bộ Công nghiệp và Công nghệ Thông tin: ICP10200070-3
Số giấy phép cung cấp dịch vụ viễn thông giá trị gia tăng qua Internet: YuB2-20120028. Giấy chứng nhận đủ điều kiện cung cấp thông tin về thuốc qua Internet: (Yu)-Commercial-2021-0017
Trang web Yaozhi: Yaozhi.com | Tin tức Diệu Chi | Giảng đường Yaozhi | Truyền thông Yaozhi | Dữ liệu Yaozhi | Trình độ chuyên môn của công ty | Liên hệ với chúng tôi
Bản quyền © 2009-2026 YAOZH.COM. Mọi quyền được bảo lưu. Mã số đăng ký của Bộ Công nghiệp và Công nghệ Thông tin: ICP10200070-3
Thời gian đăng bài: 23/01/2026